PCSK9 Inhibitors: Clinical Relevance, Molecular Mechanisms, and Safety in Clinical Practice / Inibidores de PCSK9: Importância Clínica, Mecanismos Moleculares, e Segurança na Prática Clínica

Abstract Coronary artery disease (CAD) is one of the leading causes of mortality. High circulating levels of low-density lipoprotein (LDL) in the blood are associated with cardiovascular mortality, whether through an etiological role or through its association with the progression of CAD per se. Randomized clinical trials have shown that, when LDL levels are reduced, cardiovascular risk is also reduced, which reinforces this association. The first major trial involving a hypolipidemic agent of the statin family, the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), was published in 1994 and found a significant reduction in mortality in patients at high cardiovascular risk. However, even in subsequent studies with different statins, a residual risk persisted, and this seems not to have changed over time; it is speculated that this risk may be due to statin intolerance. In this scenario, the potential exists for novel hypolipidemic agents to drive a true revolution in the therapy of dyslipidemia. The recent discovery of PCSK9 inhibitors (PCSK9i), a class of hypolipidemic monoclonal antibodies, is extremely promising. PCSK9 inhibition is capable of promoting a mean LDL reduction of up to 60%, with potential for very significant clinical repercussions, as every 38 mg/dL reduction in LDL appears to be associated with a 22% reduction in cardiovascular risk. This review addresses a brief history of PCSK9i, major trials of these drugs, cardiovascular outcomes, and aspects related to their efficacy and safety. Finally, the molecular mechanisms and possible pleiotropic effects of PCSK9i are also discussed.

Resumo A doença arterial coronariana (DAC) é uma das principais causas de mortalidade. Níveis circulantes elevados de lipoproteína de baixa densidade (LDL) no sangue estão associados com mortalidade cardiovascular, seja por um papel etiológico ou por sua associação com a progressão da DAC em si. Estudos clínicos randomizados mostram que, quando os níveis de LDL são reduzidos, o risco cardiovascular também é reduzido, o que reforça tal associação. O primeiro ensaio importante envolvendo um agente hipolipemiante da família da estatina, o estudo Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), foi publicado em 1994 e encontrou uma redução significativa na mortalidade de pacientes com risco cardiovascular elevado. Contudo, mesmo em estudos subsequentes com diferentes estatinas, observou-se um risco residual persistente, o qual aparentemente não mudou ao longo dos anos. Especula-se que esse risco se deve à intolerância às estatinas. Nesse cenário, existe um potencial para novos agentes hipolipemiantes que levem a uma verdadeira revolução no tratamento das dislipidemias. A descoberta recente dos inibidores de PCSK9 (PCSK9i), uma classe de anticorpos monoclonais, é extremamente promissora. A inibição da PCSK9 é capaz de promover uma redução média nos níveis de LDL de até 60%, com potencial para repercussões clínicas muito significativas, já que para cada redução de 38 mg/dL, parece haver uma redução de 22% no risco cardiovascular. Esta revisão aborda uma breve história dos PCSK9i, os principais ensaios envolvendo esses medicamentos, desfechos cardiovasculares, e aspectos relacionados a sua eficácia e segurança. Finalmente, os mecanismos moleculares e possíveis efeitos pleiotrópicos dos PCSK9i são também discutidos.

Anger and Coronary Artery Disease in Women Submitted to Coronary Angiography: A 48-Month Follow-Up / Raiva e Doença Arterial Coronariana em Mulheres Submetidas a Angiografia Coronariana: Acompanhamento de 48 Meses

Abstract Background: Anger control was significantly lower in patients with coronary artery disease (CAD), regardless of traditionally known risk factors, occurrence of prior events or other anger aspects in a previous study of our research group. Objective: To assess the association between anger and CAD, its clinical course and predictors of low anger control in women submitted to coronary angiography. Methods: This is a cohort prospective study. Anger was assessed by use of Spielberger's State-Trait Anger Expression Inventory (STAXI). Women were consecutively scheduled to undergo coronary angiography, considering CAD definition as ≥ 50% stenosis of one epicardial coronary artery. Results: During the study, 255 women were included, being divided into two groups according to their anger control average (26.99). Those with anger control below average were younger and had a family history of CAD. Patients were followed up for 48 months to verify the occurrence of major cardiovascular events. Conclusion: Women with CAD undergoing coronary angiography had lower anger control, which was associated with age and CAD family history. On clinical follow-up, event-free survival did not significantly differ between patients with anger control above or below average.

Resumo Fundamento: O controle da raiva mostrou-se significativamente mais baixo em pacientes com doença arterial coronariana (DAC), independentemente dos fatores de risco tradicionais conhecidos, da ocorrência de eventos prévios, ou de outros aspectos da raiva em estudo prévio do nosso grupo. Objetivo: Avaliar a associação entre raiva e DAC, sua evolução clínica e preditores de baixo controle de raiva em mulheres submetidas a coronariografia. Métodos: Trata-se de estudo de coorte prospectivo. Avaliou-se raiva com o Inventário de Expressão de Raiva como Estado e Traço de Spielberger (STAXI). Todas as mulheres agendadas para realização de angiografia coronariana durante o período de estudo foram abordadas consecutivamente. Definiu-se DAC como estenose de uma artéria coronária epicárdica ≥ 50%. Resultados: Este estudo incluiu 255 mulheres, que foram divididas em dois grupos, acima e abaixo da média do controle de raiva (26,99). Aquelas com controle abaixo da média eram mais jovens e tinham história familiar de DAC. As pacientes foram seguidas por 48 meses para verificar a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores. Conclusão: As mulheres com DAC submetidas a coronariografia apresentaram menor controle de raiva, que se associou com idade e história familiar de DAC. No seguimento clínico, a sobrevida livre de evento não diferiu significativamente entre pacientes com controle de raiva acima da média e aquelas com controle abaixo.

Análise crítica da estratificação de risco cardiovascular / Critical analysis of cardiovascular risk stratification

A doença aterosclerótica cardiovascular é a principal causa de morte em todo o mundo e em muitos dos casos o evento fatal é sua primeira manifestação. Educar mudança de hábitos à população e identificar e tratar precocemente os indivíduos de alto risco é a única forma de reagir. Nesse contexto, diversos escores marcadores de risco têm sido desenvolvidos para auxiliar a identificação e orientar a terapêutica preventiva. A complexidade da aterogênese e sua multiplicidade de fatores de risco limitam, no entanto, a eficácia destas ferramentas e impõem estratégias sequenciais de investigação. Nesta revisão, serão apresentadas as principais características e limitações dos escores clínicos, com que frequência eles podem falhar em indivíduos de alto risco na população brasileira e que estratégias estão sendo usadas para atenuar estas limitações.

Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of death worldwide and in many cases the fatal event is its first appearance. Educating the population to change of habits and lifestyle identifying and promptly treating the high-risk individuals are ways of fighting against this disease. In this context, several risk markers and scores have been developed to help identify and guide preventive therapy. Their effectiveness, however, is affected by the complex interactions among multiple risk factors involved in atherogenesis and strategies involving the combined use of clinical scores and laboratory or imaging tests are necessary. This review will cover the main features and limitations of clinical scores, which often can fail in high-risk individuals in our population, and in strategies which are being used to mitigate these limitations.